I 1811 ble det avgjort at Norge i union med Danmark skulle få sitt første universitet. En rekke av landets ledende borgere samlet inn økonomisk støtte til opprettelsen. I 1813 åpnet Det Kongelige Frederiks Universitet i Christiania. Da Norge som følge av krigen i 1814 måtte inngå i personalunion med Sverige og mistet sin kongemakt og viktige statsinstitusjoner, ble det nye universitetet en nøkkelinstitusjon som bidro til akademisk og kulturell uavhengighet innenfor unionen med Sverige.
I begynnelsen måtte universitetet leie bygninger i sentrum av byen, blant annet de samme lokaler som Stortinget brukte under sine tidlige samlinger. De fleste er i dag revet, men ved Christiania torv står i dag to bygninger som har huset deler av universitetet. I 1831 ble den første universitetsbygningen oppført, Observatoriet, etter tegninger av arkitekt Christian Heinrich Grosch. I 1852 stod de nye universitetsbygninger klare øverst på Karl Johans gate, også de etter tegninger av Grosch. Festsalen i Domus Academica ble brukt til Stortingssal inntil Stortinget fikk en egen bygning i 1866.
Bygningene er regnet som selve hovedverket til arkitekt Grosch. Groschs tegninger ble vesentlig modifisert av Karl Friedrich Schinkel og preget av hans klassisistiske bygninger i Berlin. Schinkel besøkte selv Norge og deltok i utformingen av universitetsbygningene. Et viktig forbilde var Humboldtuniversitetet i Berlin.